康方和Summit，未來幾年的命運(yùn)、股價(jià)的高低起伏，不可避免的和超級(jí)明星K藥頭對(duì)頭試驗(yàn)的未來幾場(chǎng)三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)掛鉤。

它因?yàn)閿?shù)據(jù)，萬眾矚目，享盡鮮花掌聲。

在2024年9月WCLC大會(huì)上，康方生物依沃西（SMT112）公布III期試驗(yàn)（HARMONi-2）中以HR 0.46大幅優(yōu)于Keytruda（K藥）的PFS（無進(jìn)展生存期）數(shù)據(jù)。

在生物制藥界，市場(chǎng)對(duì)未來的成功不吝下注：自2024年9月，康方市值暴漲至110億美元，以一款藥之力，躋入中大型生物制藥公司之列，合作方Summit市值大漲500%.

而幾天，它又因?yàn)閿?shù)據(jù)，引發(fā)討論和質(zhì)疑。

公司和 Summit 宣布依沃西單抗一線治療 PD - L1 陽性非小細(xì)胞肺癌的新適應(yīng)癥申請(qǐng)獲批上市時(shí)，公布了和K藥“頭對(duì)頭”的臨床研究HARMONi-2的中期分析結(jié)果，其中不經(jīng)意的一個(gè)數(shù)據(jù) OS（總生存期）的HR（風(fēng)險(xiǎn)比） = 0.777，降低死亡風(fēng)險(xiǎn) 22.3%。

但業(yè)內(nèi)對(duì)這一表現(xiàn)并不買賬。在這種條件下0.777 的HR已經(jīng)非常接近0.8風(fēng)險(xiǎn)比閾值的紅線。一旦高出，藥品被普遍認(rèn)為不具有臨床價(jià)值——按照FDA審評(píng)新藥上市的標(biāo)準(zhǔn)，以O(shè)S為臨床設(shè)計(jì)終點(diǎn)的三期臨床試驗(yàn)中，OSHR小于0.8才會(huì)獲批。

在公告中，康方公布的α值（事先設(shè)定的允許假陽性概率）極小，α=0.0001，“我的判斷是，康方這次的數(shù)據(jù)非常早期。公司對(duì)α值的分配，主要抱著提前看看的心態(tài)。等著未來數(shù)據(jù)更加穩(wěn)健了，在最終分析時(shí)再做揭盲分析。”一名臨床研究從業(yè)者說到。

但讓投資者心驚的是，康方并沒有公布的另一個(gè)決定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的P值（假設(shè)新藥無效的情況下，這樣結(jié)果的概率是多少），據(jù)藥物統(tǒng)計(jì)學(xué)家計(jì)算，康方這次中期試驗(yàn)的P值約為0.116，這意味著，“在假設(shè)藥無效的情況下，觀測(cè)到HR=0.77或者更小的概率有11%”。

一位藥物統(tǒng)計(jì)學(xué)家表示：“在統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域，只有P值小于α值時(shí)，才表示大概率藥物無效的假設(shè)是錯(cuò)誤的。”而只有α值的如何分配，不影響HR結(jié)果。

這次康方公布的數(shù)據(jù)，“P值（0.116）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于α值（0.0001），統(tǒng)計(jì)學(xué)難以認(rèn)定HR=0.77有顯著性。”另一位統(tǒng)計(jì)學(xué)家表示。

究其原因，康方在4月28號(hào)的業(yè)務(wù)溝通會(huì)上解釋：“HARMONi-2并不是以O(shè)S為終點(diǎn)而設(shè)計(jì)的。”當(dāng)年，K藥的KEYNOTE – 024主要終點(diǎn)就是PFS，次要終點(diǎn)才是OS。因此，康方在做頭對(duì)頭時(shí)也沿用了這一設(shè)計(jì)，其中包括398的樣本量，也是根據(jù)PFS計(jì)算的。

在中國，藥物上市通常可以基于PFS（無進(jìn)展生存期）作為主要終點(diǎn)獲得加速批準(zhǔn)，尤其是在嚴(yán)重威脅生命、尚無有效治療手段的癌癥領(lǐng)域。但若要最終獲得正式上市批準(zhǔn)，監(jiān)管部門通常仍要求提供或跟蹤OS（總生存期）數(shù)據(jù)。

這次康方披露中期數(shù)據(jù)并非自愿，更多是出自中國藥監(jiān)局CDE和港交所的信息披露規(guī)則。同時(shí)，盡管K藥當(dāng)時(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)并不以O(shè)S為主要終點(diǎn)，但它的os依舊亮眼（HR=0.63 P值=0.002）

但業(yè)界為何如此關(guān)注OS？近年來，由于FDA在審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)，部分以PFS為主要終點(diǎn)獲批的藥物，在后續(xù)隨訪中未能在OS上體現(xiàn)出顯著獲益，因此對(duì)抗腫瘤藥物的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)有所收緊，越來越強(qiáng)調(diào)以O(shè)S作為確證性終點(diǎn)。受此趨勢(shì)影響，在Summit設(shè)計(jì)并主導(dǎo)的決定依沃西單抗（SMT112）的全球關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)HARMONi-7中，也將OS列為主要終點(diǎn)之一，以符合全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)（尤其是FDA）對(duì)新藥上市審評(píng)的新要求。

因此，市場(chǎng)接受不了的是該藥的OS獲益風(fēng)險(xiǎn)：消息公布后第一個(gè)交易日，Summit 在納斯達(dá)克的股價(jià)暴跌近 36%，康方生物在港股跌去11%。

對(duì)于生物制藥，一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)是，未來每天都在重新定價(jià)。

中期OS到底多確定，P值很關(guān)鍵

中期OS無法在判斷藥品療效上一錘定音。

它之所以重要，主要在于OS 結(jié)果可能影響臨床試驗(yàn)是否繼續(xù)進(jìn)行、提前終止或進(jìn)行調(diào)整。換句話說，它對(duì)于“內(nèi)部人員”，包括企業(yè)和監(jiān)管方，具有一定的提示和引導(dǎo)作用。

中期OS數(shù)據(jù)解讀風(fēng)險(xiǎn)很大，隨著更多患者數(shù)據(jù)的積累，HR數(shù)據(jù)可能會(huì)出現(xiàn)大幅變化。其實(shí)，最終OS比中期OS更好的例子雖然不是主流，但依然存在。

其中包括KEYNOTE-590 研究中，中期OS 中位數(shù)為 10.4個(gè)月， HR為 0.73。然而，在最終分析結(jié)果中，OS 中位數(shù)為13.4個(gè)月，HR為0.65。這表明，隨著隨訪時(shí)間的延長，該治療方法的生存獲益更為明顯。

一名業(yè)內(nèi)人士還提到了諾華在治療CRPC（去勢(shì)抵抗前列腺癌）的試驗(yàn)案例：在45%事件發(fā)生時(shí)，Pluvicto組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高了16%，但到了75%事件發(fā)生時(shí)，趨勢(shì)反轉(zhuǎn)了。

之所以這些案例能夠存在，在于中期時(shí)試驗(yàn)組和對(duì)照組的數(shù)據(jù)還不夠充分，樣本量較小。或是因?yàn)橹委熜?yīng)的延遲：在中期分析階段，盡管患者接受了治療，但腫瘤可能并未立即受到顯著抑制。同時(shí)，亞組數(shù)據(jù)也會(huì)起作用，而這一點(diǎn)在康方的中期報(bào)告中并未體現(xiàn)。

正因?yàn)槿绱耍话闼幤髮?duì)中期OS的重視程度和執(zhí)行策略也不太一樣。“如果對(duì)中期分析比較有信心，而且又想盡早申報(bào)，企業(yè)就會(huì)給它多分配一些α值。” 上述臨床研究從業(yè)者說到。

但這次康方將中期分析的α值限定在0.0001，“這個(gè)數(shù)值極小，也許是擔(dān)心OS HR大于0.8，這樣的話，試驗(yàn)就沒法繼續(xù)下去了。”一位統(tǒng)計(jì)學(xué)家分析。

關(guān)鍵是，這次試驗(yàn)的P值為0.116，遠(yuǎn)大于α值，HR=0.777的結(jié)果就沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的顯著性標(biāo)準(zhǔn)。簡而言之：“HR告訴你藥多厲害，p值告訴你證據(jù)多確定，α值告訴你確定的判決標(biāo)準(zhǔn)。只有證據(jù)足夠確定（p<α），才能宣布藥有效。”

α值可以人為分配，P和HR值都是由客觀數(shù)據(jù)決定的，P值由效果大小（例如HR越小，P值越小）、樣本量多少（人數(shù)越多，P值越小）、數(shù)據(jù)波動(dòng)大小和檢驗(yàn)方法決定。

因此，從這次中期分析來看：雖然康方并沒有給中期OS之一數(shù)據(jù)太多關(guān)注，雖然把HR壓在了0.8以下，但與0.8距離過近，一位統(tǒng)計(jì)學(xué)家分析：“這說明依沃西單抗在未來達(dá)到FDA標(biāo)準(zhǔn)上市的可能性小了近一半。”

但問題就在于，市場(chǎng)對(duì)依沃西單抗的預(yù)期過高：它不僅要能上市，還要打敗K藥。

“OS體現(xiàn)的改善作用還是有的，但單藥和K藥相比或許達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)然如果改成聯(lián)合用藥的話也許可以，但這是后話了。”一位免疫學(xué)家分析。

如果是HR<=0.8只是上市標(biāo)準(zhǔn)，那么如果想替代原有療法，OS獲益就必須再進(jìn)一步。一般認(rèn)為，HR 在0.50至0.70的區(qū)間內(nèi)，才表示新療法有顯著的生存優(yōu)勢(shì)，可能會(huì)被廣泛接受為一種替代治療方案 。比如在 KEYNOTE - 024 研究中，K藥組和化療組 OS 的 HR就達(dá)到了0.62。

因此，市場(chǎng)的焦慮也并不是沒有道理。

康方依沃西的OS數(shù)據(jù)贏到終點(diǎn)的可能性多大？

對(duì)于這次“不成熟”的OS數(shù)據(jù)，正反方爭論的本質(zhì)是：此時(shí)此刻，要求OS數(shù)據(jù)是否過分？

不可否認(rèn)，OS數(shù)據(jù)是國際公認(rèn)判斷治療療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)，是評(píng)價(jià)腫瘤藥物效果的金標(biāo)準(zhǔn)。

FDA默認(rèn)對(duì)于PD-1藥物的完全批準(zhǔn)需要用OS作為終點(diǎn)。CDE雖然允許PFS數(shù)據(jù)支持獲批上市，但要求披露OS數(shù)據(jù)也不例外。此前關(guān)于PD-1一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌上市標(biāo)準(zhǔn)，就從僅要求PFS數(shù)據(jù)，逐漸提高到要求增加雙盲試驗(yàn)、OS數(shù)據(jù)、與替雷利單抗頭對(duì)頭對(duì)照等。

康方也在AK112的全球注冊(cè)試驗(yàn)HARMONi-7時(shí)，改了設(shè)計(jì)，把OS設(shè)成了主要終點(diǎn)，做好了直面挑戰(zhàn)的準(zhǔn)備。但這是后話。

康方選擇挑戰(zhàn)K藥的那一刻，就注定免不了被拿來比較。

Keytruda（K藥）通過KEYNOTE-024試驗(yàn)確立了其在一線治療NSCLC的重要地位。一位免疫學(xué)家指出，KEYNOTE-024試驗(yàn)的主要終點(diǎn)雖然是PFS，但真正的價(jià)值核心在于OS。當(dāng)然，KEYNOTE-024本身堪稱免疫治療領(lǐng)域“百年一遇的頂峰”。對(duì)于想挑戰(zhàn)K藥的康方來說，相當(dāng)于把自己置于極高的期望之上。

其次，在AK112（依沃西單抗）之前，已有不少先例顯示，PFS積極，但OS不如人意。

在2024年9月康方披露PFS數(shù)據(jù)時(shí)，默沙東的Eliav Barr博士在接受《Fierce Pharma》采訪時(shí)就打了一劑預(yù)防針：“需要繼續(xù)觀察OS數(shù)據(jù)。已有大量研究探索了VEGF抑制劑在肺癌治療中的應(yīng)用，包括K藥本身也進(jìn)行過與VEGF抑制劑的聯(lián)合療法研究。在許多默沙東的研究中，無進(jìn)展生存期（PFS）表現(xiàn)積極，包括在肺癌領(lǐng)域，但總生存期（OS）方面則更難以證明獲益。”

例如，在一線PD-L1陽性NSCLC的III期LEAP-007試驗(yàn)中，默沙東的“可樂組合”（Keytruda+Lenvatinib）使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了22%，但相比單用K藥，總生存期卻出現(xiàn)了10%的負(fù)向趨勢(shì)。

目前，HARMONi-2中依沃西單抗的OS數(shù)據(jù)表現(xiàn)，引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)HARMONi-7的負(fù)面聯(lián)想。一位業(yè)內(nèi)人士評(píng)論稱：“如果SMT112（依沃西單抗）在相關(guān)III期試驗(yàn)（HARMONi-7）中，OS數(shù)據(jù)能夠取得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，那大家一定心服口服。但在數(shù)據(jù)真正公布之前，只能基于過往VEGFR概念及臨床經(jīng)驗(yàn)作出一般性推測(cè)。”

還有從始至終，對(duì)康方生物的依沃西抱有懷疑態(tài)度的人士，一位臨床專家表示：“西方制藥界押注一款藥能碾壓另一款藥，在機(jī)理上都會(huì)要求突破，默沙東的可樂組合沒有過分宣傳，是因?yàn)樵跈C(jī)理上沒有找到證據(jù)。”

“靠基因工程去撼動(dòng)oncology的原則？ 小概率事件。”上述免疫學(xué)專家評(píng)論。

但生物制藥界每一款明星藥物誕生的過程，充滿著“這可能無法做到，直到真的被做到”的無數(shù)時(shí)刻。

高處不勝寒

2024年世界肺癌大會(huì)，我國肺癌領(lǐng)域的頂尖學(xué)者周彩存教授公布了AK112的HARMONi-2研究數(shù)據(jù)：HARMONi-2研究共納入了398位患者，進(jìn)行了8.6個(gè)月的隨訪。相比PD-1抑制劑K藥，AK112幫助患者降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)49%，PFS HR達(dá)0.51（P<0.0001）。

“AK112頭對(duì)頭戰(zhàn)勝K藥”的說法由此而來。

臨床數(shù)據(jù)將直接影響商業(yè)化前景。百濟(jì)神州的澤布替尼因?yàn)椤邦^對(duì)頭”打敗了強(qiáng)生的伊布替尼，逐漸搶奪伊布替尼的市場(chǎng)，2024年全球銷售額總計(jì)26億美元。

2024年傳奇生物的bcma car-t藥物全年凈銷售額達(dá)9.63億美元，超過了比其更早獲批的同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥的Abecma??。

康方和Summit如果能過復(fù)制百濟(jì)和傳奇的成功，那將是一個(gè)沖擊200億美元銷量的故事。

就在消息公布后，2024年9月9日，康方生物開盤一路走高，最終報(bào)收55.80港元/股，漲幅達(dá)到15.77%。此后康方的股價(jià)逆勢(shì)上市，就在4天前，港股收盤價(jià)破百，上市5年實(shí)現(xiàn)6.72倍的股價(jià)漲幅。Summit 股價(jià)更是連續(xù)大漲5天，如今市值173億美元，遠(yuǎn)超康方。

欲戴皇冠，必承其重。一位業(yè)內(nèi)人士表示，康方需要證明，AK112比K藥更好，雙抗比單抗combo更好，否則很難支撐Summit的估值。

這一次根據(jù)pfs推論出的os驚艷的期待落空，引起股價(jià)不小的波動(dòng)。Summit股價(jià)在4月25日暴跌36%。4月28日，康方一度大跌超19%，收盤跌幅收窄至11.83%。

價(jià)值本來就是動(dòng)態(tài)變化的，高預(yù)期的人離場(chǎng)，AK112、康方、Summit的價(jià)值被重估。

HARMONi-2研究的OS數(shù)據(jù)后面會(huì)滾動(dòng)披露，多位業(yè)內(nèi)人士指出，未來不外乎以下三個(gè)結(jié)局： 1. 和K藥同效；2. OS有改善，但沒有顯著差異，要考慮更多聯(lián)合方案；3. 和K藥比，OS有顯著差異，從此奠定江湖地位。

生物制藥本來就是一場(chǎng)賭博的游戲，“大部分的成功來自抓住機(jī)遇，而不是做出‘最好藥物的規(guī)劃’”。康方依然在這場(chǎng)賭博的過程中——幸運(yùn)的是，它手中依然有籌碼。

來源：深藍(lán)觀 作者：李昀 吳妮